Στην περίοδο της ακμής της βυζαντινής αυτοκρατορίας η Εύβοια υπαγόταν στο «θέμα της Ελλάδας».
Ο αυτοκράτορας Ιουστινιανός τον 6ο αιώνα μ.Χ. οχύρωσε τη Χαλκίδα, για να την προστατέψει από τις βαρβαρικές επιδρομές. Η Εύβοια υπήρξε βυζαντινή επαρχία με ιδιαίτερη σημασία για τη βυζαντινή αυτοκρατορία.
Μετά την άλωση της Κων/πολης (1204 μ.Χ.) από τους Φράγκους ο Βονιφάτιος Μονφερατικός κατέλαβε την Εύβοια η οποία στις δυτικές πηγές αναφέρεται ως Negroponte, λόγω παρετυμολογίας από τον ελληνικό τύπο Εύριπος. Το νησί χωρίστηκε σε τρεις φεουδαρχικές κλήρους και με αυτή τη μορφή της τριαρχίας εδραιώθηκε η φραγκοκρατία στην Εύβοια.
Από αυτή την εποχή χρονολογούνται οι πολλοί πύργοι που υπάρχουν στο νησί. Στην περίοδο της βενετοκρατίας, το “Βασίλειο του Νεγρεπόντε” αποτέλεσε σημαντικό εμπορικό σταθμό, οργανωμένο για να διευκολύνει τις συναλλαγές των εμπόρων με την κεντρική και νότια Ελλάδα. Στη διάρκεια του πρώτου Τουρκοβενετικού πολέμου είχαμε την πολιορκία και την άλωση της Χαλκίδας (1470 μ.Χ.) από τους Τούρκους, που αναμφισβήτητα αποτελεί το πιο σημαντικό γεγονός της μεσαιωνικής ιστορίας της Εύβοιας. Μετά την άλωση της Χαλκίδας η Εύβοια μαζί με τις Βόρειες Σποράδες, που κυριεύτηκαν σε λίγο, αποτέλεσαν το τουρκικό πασαλίκι του Εγριπόζ (από το Εύριπος). Η καίρια θέση της Εύβοιας επαναπροκάλεσε πολλά χρόνια μετά την κατάληψή της από τους Τούρκους το ενδιαφέρον των Βενετών. Ο δόγης της Βενετίας Μοροζίνι το 1688 εξεστράτευσε εναντίον της Εύβοιας με τη συνεργασία και Ελλήνων εθελοντών.
Κατά τη διάρκεια της μεταφοράς των χριστιανικών στρατευμάτων στο στενό του Ευρίπου επαναστάτησαν και οι κάτοικοι μερικών χωριών της νότιας Εύβοιας, οι οποίοι προσπάθησαν να εκπορθήσουν το οχυρό της Καρύστου, χωρίς όμως να το επιτύχουν τελικά.
Ούτε ο στρατός του Μοροζίνι κατάφερε να κυριέψει το καλά οχυρωμένο φρούριο της Χαλκίδας, παρά την τρίμηνη πολιορκία. Έτσι η Εύβοια παρέμεινε υπό τουρκική κατοχή αποτελώντας μαζί με την Ανατολική Στερεά ιδιαίτερη διοικητική περιφέρεια, γνωστή ως σαντζάκι του Ευρίπου. Το σαντζάκι αυτό υπαγόταν στην ευρύτερη διοικητική περιφέρεια του εγιαλετίου των Νησιών της Ασπρης θάλασσας (του Αιγαίου).
